Apen met superkrachtige ogen kunnen helpen de kleurenblindheid te genezen


In de video, een absurd leuke grijze eekhoorn aap genaamd Dalton bonks zijn hoofd tegen een computerscherm voor hem. Dalton heeft een brede opstelling met brede ogen en muttonchopped – het scherm, breed in termen van eekhoornaapjes, toont stippen van verschillende grootten en kleuren. Daaronder bevindt zich een bekken van aapsformaat, zoals een gootsteen in een poppenhuiskeuken die is gerenoveerd met roestvrijstalen armaturen.

Dalton is aan het doen wetenschap. Mannelijke eekhoornapen zien de kleur niet goed; ze hebben een soort rood-groene kleurenblindheid. Dalton's ogen zien alleen maar de middellange en korte golflengten van lichtblauw en groen, en hun overlappende kleur, geel. Hij is wat visie wetenschappers een protanope noemen. Zonder receptor voor roodachtige tinten, ziet hij rood als donkergele en geelbruine en groen als meestal geel – in de mate dat menselijke kleurwoorden iets betekenen voor een aap.

Hij bonkt niet echt zijn hoofd; Dalton is getraind om aan te geven wanneer hij een kleur op het scherm kan zien. "Hij is eigenlijk redelijk voorzichtig zijn tong aan het scherm," zegt Jay Neitz, een onderzoeker van de kleurenvisie aan de Universiteit van Washington. Dalton steekt zijn tong uit, zegt Jay, omdat hij weet dat wanneer hij een kleur herkent, er een druppel druivensap in het bekken verschijnt. Dalton houdt echt van druivensap. En een kleine klik zal op de achtergrond klinken, nog een beetje versterking. Als hij een kleur ziet, geeft hij er een kusje aan.

Wanneer Dalton geen kleur kan vinden of het verkeerde gedeelte van het scherm kan kussen, vervangt een minder aangename buzz de klik. Ook: geen druivensap. Als dat gebeurt, maakt Dalton soms een willekeurige schatting. Of hij kijkt gewoon de kamer rond, schijnbaar een beetje hectisch.

"Is hij boos?" Vraag ik.

"Het is meer zoiets als, 'what the hell?'" Zegt Neitz. "Soms grijpen ze naar de lade. Het is frustrerend. "In clip na clip worden tinten rood verspreid tussen grijswaarden ongezien en ongekarteld weergegeven. De zoemer zoemt, het druivensap verschijnt niet. Dalton's lichaam neemt de houding aan van een primaat die graag een manager zou willen spreken, alsjeblieft.

Dan is er een discontinuïteit, een tijdsprong van een week later. Buiten het scherm – dit was in 2009 – ondergaat Dalton een delicate operatie. Een chirurg steekt een lange naald in Dalton's oog, helemaal tot aan het receptor-dichte, lichtafhankelijke netvlies aan de achterkant. Met deze microliter-injectiespuit injecteert de chirurg een klein beetje vocht. "Het creëert een netvliesloslating die eruitziet als een blaar," zegt Neitz. De chirurg doet dit op drie plaatsen, elk 120 graden van de anderen, in beide ogen.

Dit is waar Dalton blijkbaar superkrachten krijgt. In dit oorsprongsverhaal zijn Neitz en zijn vrouw Maureen, een geneticus, de wetenschappers die het super-monkey-serum creëren.

In de vloeistof zit een virus, met name een 'adenovirus', een veel voorkomende variëteit van ziekteverwekkers met de gewone verkoudheid. Deze is ontdaan van de dingen die hem kiemachtig maken, herbestemd om een ​​zorgvuldig ontworpen stuk DNA te dragen dat in een bolletje eiwit is gewikkeld.

Virussen zijn goed in het kapen van de genetische machinerie van een cel. Gewoonlijk doen ze het om cellen te misleiden tot het maken van meer virussen; dat heet infectie. Hier, in Dalton's oogbal, draagt ​​het gemodificeerde adenovirus instructies om de kegelvormige cellen in de netvliezen van de aap te leren die normaal middellanggolflengte, groenachtig licht detecteren om in plaats daarvan (of misschien ook) langere, roodachtige golflengten waar te nemen.

Veel moet goed gaan. Het virus moet zich aan de cel hechten en het immuunsysteem van de aap ontwijken. Het moet het nieuwe gen in de celkern krijgen en integreren in het bestaande DNA. Het gen moet daadwerkelijk worden ingeschakeld en beginnen met het maken van eiwitten. Het gaat zelden goed. "We hebben gewerkt aan manieren om de efficiëntie te verbeteren", zegt Neitz. Bij de hoogste virale titer zet slechts 30 procent van de geïnfecteerde cellen het gen aan. Maar degenen die dat wel doen, zullen niet alleen één fotopigment, maar twee uitdrukken. Een kegel met één middelgroot golflengte zal ook een receptor met lange golflengte hebben. Nominaal, het zal rood zien, en Dalton zal een aap-grootmacht hebben.

Nu geeft Neitz een nieuw stel video's op. Dit is weer Dalton, na de operatie. Rode stippen verschijnen te midden van groen op het scherm. Dalton pikt ze meteen op. Likken. Klik. Sap. Nogmaals: verschillende rode stippen in verschillende kleuren. Lik, klik, sap. Dalton is niet te stoppen. Hij krijgt ze bijna allemaal, de een na de ander.

Een aap met genetisch gemanipuleerde ogen is niet eens het meest opvallende aan het werk van de Neitzes hier. Het is wat Dalton zegt over de genetica van kleurenvisie. De meeste zoogdieren zijn dichromaten – ze hebben slechts twee fotoreceptoren voor kleur. Maar sommige primaten, inclusief mensen, zijn trichromatisch. Hoe en waarom dat vermogen is geëvolueerd blijft een beetje een mysterie, maar het kunnen induceren in een dichromaat als Dalton zegt veel over kleurenvisie. Het zegt ook veel over hoe het brein omgaat met kleur. Oh, en het zou ook een remedie kunnen zijn voor rood-groene kleurenblindheid bij mensen.

Terug in 1672 de Filosofische transacties van de Royal Society-Het eerste echte wetenschappelijke tijdschrift-publiceerde het baanbrekende werk van Isaac Newton waaruit bleek dat een prisma het witte licht van de zon kon breken in de kleuren van wat hij het spectrum noemde. Iets meer dan een eeuw later, in 1777, publiceerde datzelfde tijdschrift een verslag dat die ontdekking, een letterlijk zicht, gecementeerd had. Licht kan van kleur zijn gemaakt, maar niet iedereen kon die kleuren zien. In dit geval kon een schoenmaker uit Cumberland genaamd Harris niet zien wanneer objecten rood waren. Ook zijn broers niet. En toen een van die broers een regenboog zag, kon hij "de verschillende kleuren onderscheiden; wat alleen maar betekent, dat het uit verschillende kleuren bestond, want hij kon niet vertellen wat ze waren. "

Meer onderzoekers begonnen naar voren te komen met soortgelijke verhalen over kleurenblindheid, een tekort dat cruciaal bleek te zijn voor het wetenschappelijke inzicht in menselijke kleurperceptie. In 1798, een decennium vóór de introductie van het idee van atomen in de chemie, onthulde de Engelse chemicus (en eekhoorn aap naamgenoot) John Dalton in de Memoires van de Literaire en Filosofische Vereniging van Manchester dat al die keren dat hij zijn collega-botanici moest vragen welke kleur een bloem had, hij geen grapje maakte. "Desondanks was ik nooit overtuigd van een eigenaardigheid in mijn visie, totdat ik per ongeluk de kleur van de bloem van de Geranium zonale bij kaarslicht, in de herfst van 1792, "schreef Dalton. "De bloem was roze, maar het leek me bijna een exacte hemelsblauwe dag; bij kaarslicht was het echter verbazingwekkend veranderd, er was toen geen blauw in, maar dat was wat ik rood noemde. 'Dalton's broer zag de bloem ook op die manier.

Dalton werd zijn eigen onderzoeksonderwerp en begon te experimenteren. De meeste mensen, besefte hij, zien zes kleuren in het Newtoniaanse spectrum. "Ik zie slechts twee of maximaal drie onderscheidingen", schreef Dalton. Rood, oranje, geel en groen waren allemaal "geel" voor hem. Al het andere was blauw. Kleuren zagen er bij kaarslicht anders uit dan bij daglicht.

Dalton, de man, zoals Dalton de aap, was een protanoop. Zelfs vandaag wordt de aandoening soms Daltonisme genoemd. (Het treft ongeveer 1 procent van de menselijke mannen en een veel kleinere fractie van vrouwen, de meer gebruikelijke vorm van rood-groene kleurenblindheid, een mutatie genaamd "deuteranopia" in de kegel die groenachtig licht met gemiddelde golflengte waarneemt is iets vaker … zoals 6 procent van de mannen.) De implicatie van al die eveneens voorgenomen broeders was dat het Daltonisme op de een of andere manier in gezinnen liep – hoewel Darwin's Origin of Species en het concept van evolutie in de toekomst nog steeds zes decennia waren.

Dit ging niet alleen over hoe het oog werkte. Aan het einde van de 18e eeuw trok het probleem van de kleur niet alleen de intense belangstelling van wetenschappers die het oog en de hersenen bestuderen, maar ook filosofen die zich bezighielden met de aard van het bewustzijn. De vragen kleur veroorzaakte blootgestelde breuken in kunst en technologie aan de vooravond van de industriële revolutie.

Was kleur iets dat op het oppervlak wordt geabsorbeerd of weerspiegeld? Was het licht gemaakt van piepkleine deeltjes (zoals Newton had gezegd) of golven? En als het golven waren, naar welk medium reisden ze dan? Zoals de kunsthistoricus Melissa Katz heeft geschreven, zou de smaak van beschikbare industriële pigmenten in de komende 100 jaar een verdubbeling zijn van een lange reis van paleolithische rode en gele kleuren en klassieke blues en greens naar de ingekleurde, moderne wereld, naar chroomgeel, jodiumscharlaken , zinkwit, cadmiumgeel, mangaanviolet. En toch, zelfs toen een wild scala aan nieuwe kleuren zich verspreidde, was er geen enkele, overeengekomen theoretische constructie die uitlegde hoe de ogen van mensen hen allemaal dronken. In feite waren er twee.

In 1801 bepaalde de geniale polymath Thomas Young dat niet alleen licht was samengesteld uit golven (reizen in een "lichtgevende ether", dat was eigenlijk geen ding, maar blijf bij hem). Met behulp van berekeningen van Newton zelf en een redelijk goede schatting voor de lichtsnelheid, kon Young de golflengte van verschillende kleuren kwantificeren. Rood, zei hij, was "482 miljoen miljoenen golvingen in een seconde." Groen was 584 miljoen miljoenen. Zoals de vision-onderzoeker John Mollon aantekent in Normale en defecte kleurenvisie, als je deze metingen omzet naar nanometers, zijn ze verdomd dicht bij moderne waarden.

Young stopte daar niet. Golflengte is in feite een continue metriek met een oneindig aantal mogelijke kleuren; schattingen voor het aantal kleuren dat mensen zien varieerden van 2 miljoen tot meer dan een miljard. Maar "aangezien het vrijwel onmogelijk is om elk gevoelig punt van het netvlies zwanger te maken en een oneindig aantal deeltjes te bevatten, elk in staat om te vibreren in harmonie met elke mogelijke golving, wordt het noodzakelijk om aan te nemen dat het aantal, bijvoorbeeld beperkt tot de drie belangrijkste kleuren, rood, geel en blauw, "zei Young.

Wat er ook in het oog gebeurde, zei Young, het was sensaties bij elkaar mengen om al die miljoenen kleuren van slechts drie te produceren. Hij was niet de eerste persoon die suggereerde dat het menselijk oog drie receptoren had voor verschillende kleuren, maar hij was degene die het meeste lawaai maakte.

In 1852 publiceerde Hermann Ludwig Ferdinand von Helmholtz een paper over kleurenvisie die het onderscheid maakte tussen het mengen van pigmenten-roer rode en groene verf samen en je wordt geel (of, in de echte mengeling, bruin, maar dat is eigenlijk gewoon donkergeel hoe dan ook) – en het mengen van licht. Kies de juiste gekleurde lichten, complementen van elkaar, en meng ze samen, en je zou wit worden. Hemholtz stond aanvankelijk sceptisch tegenover de aanpak van Young, deels omdat hij, toen hij andere gekleurde lichten met elkaar vermengde, desatureerd was, net als pastels.

Door een manier te bedenken om de waarneming van kleuren door mensen te kwantificeren, bracht James Clerk Maxwell – die de vergelijkingen zou gaan schrijven die nog steeds het elektromagnetisme bepalen – Helmholtz rond. Maxwell besefte dat elke perceptie van kleur, in meer of mindere mate, alle drie de gevoelens beïnvloedde die Young had gepostuleerd. Niemand zag ooit een echte, oververzadigde spectrale tint. Maar om te bewijzen dat er kleur zou kunnen zijn buiten iemands fundamentele vermogen om ze te zien, besefte Maxwell dat hij de kleurobservaties van mensen die geen van Young's sensaties hadden, moest kwantificeren. Met andere woorden, hij had mensen nodig die kleurenblind waren.

Maxwell ontwikkelde een theoretische kleurruimte, een driehoek met rood, groen en blauw op de hoekpunten. Hij had geleerd een vergelijking te maken voor elke mogelijke kleur in die ruimte met behulp van draaiende schijven en gekleurd papier; Hij werkte met kleurenblinde mensen en ontdekte dat voor elke kleur alle andere kleuren die ze daarmee verwisselden op een lijn van die kleur naar de rode hoek van de driehoek lagen. Daarom miste de persoon de rode receptor, of zoals Maxwell hem beschreef, een dichromaat. De fundamentele sensatie van rood bevond zich buiten de driehoek van die persoon.

Helmholtz kocht hem – hard. Tegen de jaren 1850 begon iedereen het idee te noemen van drie receptoren voor kleur in het oog, de Young-Helmholtz Theory. Nog geen tien jaar later waren wetenschappers het er grotendeels over eens dat de kegelvormige cellen in het netvlies zich bevonden waar deze waarnemingen zich bevonden.

Ik heb je echter twee theorieën beloofd. Ewald Hering, een scholierenfiguur uit Saksen, was een aanhanger van een meer spiritistische, mystieke Duitse wetenschappelijke traditie, en vocht met Helmholtz sinds Hering in 1860 zijn doctoraal aan de Universiteit van Leipzig kreeg. (Ik ben vooral dank verschuldigd aan R. Steven Turner's boek In the Eye's Mind: Vision en de Helmholtz-Hering-controverse voor een groot deel van deze geschiedenis.) Hering vroeg zich af: Waarom kan iemand zich een groen voorstellen dat blauwachtig of geelachtig is, maar niet roodachtig? Of een blauw dat roodachtig of groenachtig is, maar niet geelachtig? Als je besluit dat rood, groen, blauw en geel de vier fundamentele kleuren-urfarben zijn, noemde Hering ze, hoewel wetenschappers tegenwoordig zeggen "unieke tinten" – waarom kunnen mensen dan geen rood-groen en zien ze zelfs niet? blauw Geel? De kleuren waren tegenstander of antagonistisch. Duits heeft er een woord voor! Zij zijn gegenfarben.

En het idee dat slechts drie sensoren alle kleuren kunnen verklaren? "Men wordt dan gedwongen om geel te beschrijven, bijvoorbeeld als een rood groen of een groen rood, blauw als een violet groen of groen violet," schreef Hering in Contouren van een theorie van het lichtgevoel. Geen big deal op zich, maar "zo'n manier om namen aan kleuren toe te kennen, drukt helemaal niet uit op welke manier en in welke mate de kleuren onderling gerelateerd lijken te zijn." Met andere woorden, de drie-kleurige driehoekige kleurenruimte is gewoon niet niet hoe mensen het zien.

Hering herschikte de kleurenruimte volgens zijn opponency-theorie, een cirkel met rood tegenover groen en blauw tegenover geel. Waar rood blauw blauw overlapt, krijg je verschillende purples; die zijn tegen de chartreuses waar geel groen overlapt. Roodgroene kleurenblindheid was, voor Hering, een gebrek aan vermogen om de rood-groene opponency-as waar te nemen. Probeerde te achterhalen hoe de meer fenomenologische, waarneembare ervaring van kleur in overeenstemming met wat mensen wisten over hoe het oog werkte (of soms niet werkte) de visie van de tweede helft van de twintigste eeuw opvatte.

Het Neitz-lab beslaat bijna twee volledige verdiepingen van een gebouw in Seattle South Lake Union buurt, die bekend stond om woonboten en nachtclubs met een informele houding ten opzichte van de leeftijd van hun opdrachtgevers. Tegenwoordig herbergt het een duizelingwekkend aantal schone, moderne near-cubes, onderzoekslaboratoria van de Universiteit van Washington, het hoofdkwartier van Google in Seattle, meer Amazon-kantoren en bedrijven met headscratchingly sci-fi klinkende namen als 'NanoString'. Een nieuw Facebook-hoofdkwartier in aanbouw naast de deur aan het Allen Institute. Het voelt alsof veel dingen in dit deel van de stad blockchains gebruiken voor iets.

In kleine ruimtes buiten de verschillende gangen van het laboratorium verspreidden de geavanceerde instrumenten van visieonderzoek zich als stand-up games in een echt moeilijke arcade. Neitz, een magere, glimlachende man in een Pacific-fleece pullover en mooie rupsschoenen, toont me een van de nieuwste gadgets: een rasterelektronenmicroscoop met een geautomatiseerde microtoom erin, de wetenschappelijke versie van een deli-vleesschaaf.

Het neemt een afbeelding en snijdt vervolgens 50 nanometer af van wat het ook bekijkt, en neemt vervolgens een andere foto. Een computer assembleert de plakken tot een geheel van binnen en van buiten. En hetgene waar het nu naar kijkt is het netvlies van een aap.

Op het scherm lijkt het op een mozaïek van Joan Miró, alle gebogen vormen steunen op elkaar. Waar de interfaces het donkerst zijn, zegt Neitz, zijn waar neuronen met elkaar praten – letterlijk waar de neurotransmitter glutamaat van het ene neuron door een synaps naar het andere stroomt. "We kunnen zien wat niemand anders op aarde kan zien," zegt Neitz, niet zonder een beetje trots. "De plaatsen waar de cellen communiceren, zijn heel erg onderscheidend."

Hun visie in het lab is zelfs beter dan dat. "We kunnen de blauwe kegels eigenlijk onderscheiden van rood en groen", zegt Neitz. (En de blauwe make-up slechts ongeveer 6 procent van het totaal.) "We kunnen traceren waar informatie over kortgolvig licht door het netvlies gaat."

De Neitzes trouwden in 1981 en promoveerden in 1986. Toen zij afstudeerders waren, werkte Maureen aan genetica en Jay deed neurowetenschappen. Hij besefte dat kleur en kleurenblindheid een soort natuurlijk experiment op bewustzijn waren; Maureen dacht dat moleculaire genetica zou kunnen helpen om het uit te vinden. Toen ze promoveerden, besloten ze er samen aan te werken. Zijn kantoor is beneden en het hare is boven. "Ons vermogen om samen te werken heeft -" begint hij.

"-Verbeterd", eindigt ze.

Het primaatoog heeft vier lichtgevoelige fotopigmenten in het netvlies, aan de achterkant. Er is rodopsine, niet te vinden in de "kegeltjes" die kleur waarnemen, maar in andere cellen die staafjes worden genoemd en die bij weinig licht worden gebruikt. In de kegels zijn drie andere typen – één gevoelig voor langere golflengten voor rood, één voor de middelste golflengte voor greens en één voor de korte golflengte voor blues. Het is de theorie van Young-Helmholtz die vlees is geworden.

Maar waar de theorie bereid is, is dat vlees zwak. Zogenaamde primaten uit de Oude Wereld, makaken, mensen, hebben over het algemeen een trichromatische visie. New World-primaten zoals eekhoornapen zijn echter raar. Sommige eekhoornapen zijn trichromaten en sommige zijn dichromaten, maar niet alle trichromaten zien kleuren hetzelfde. Sommige zijn "abnormale trichromats", een veel voorkomende vorm van kleurenblindheid.

Het is de fout van de photopigments, op de een of andere manier. Al vroeg hoorde Neitz's mentor Gerald Jacobs dat eekhoornapen vijf. Er is kort, gemiddeld en lang, maar ook halverwege tussen rood en groen. Sommige hebben alleen de rode en de halve pigmenten. Ze zijn deuteranomalous. Sommigen hebben de groene en de halve pigmenten. Ze zijn protanomaal. En sommige protanopen hebben alleen de groene kleur. De mannetjes zijn allemaal dichromaten. Sommige van de vrouwtjes zijn trichromaten.

Dus, zoals, wat maakt het uit, toch? Chromosomaal typische zoogdieren hebben twee zogenaamde geslachtschromosomen. Mannen hebben een X en een Y; vrouwen hebben een X en een X. Het overervingspatroon is dus lastig. Mannelijke nakomelingen krijgen de Y van hun vader en een van de Xes van hun moeder. Vrouwelijke nakomelingen krijgen de X van hun vader en, wederom, slechts een van de Xes van hun moeder. Bij mannen maken beide chromosomen eiwitten, maar bij vrouwen wordt één van de Xes in elke cel het zwijgen opgelegd – het wordt 'X inactivatie' genoemd.

Een lastig gegeven: het gen voor het blauwachtige kortegolflengte-fotopigment zit niet op een geslachtschromosoom. Maar de andere twee zijn.

Bij de apen komen de fotopigmenten van slechts één gen op het X-chromosoom, behalve dat het gen drie mogelijke vormen heeft, wat genetici allelen noemen. Dus alle mannetjes waren eigenlijk drie soorten dichromaten.

De vrouwtjes hadden toen zes verschillende variëteiten – drie op elke X. "Als je een vrouw bent en je krijgt een rood op een X en een groen op de andere X, dan krijg je in ongeveer de helft van de kegeltjes de X met de rode en de andere helft krijgt de X met de green. Voila, het vrouwtje zal die twee kegeltjes hebben, "behalve hun blauwe, zegt Neitz. Maar de mannetjes hebben alleen hun blauwe kegels, "en of gewoon rood, alleen groen, of gewoon daar tussenin."

De Neitzes gingen werken aan het basismechanisme voor hoe deze fotoreceptoren werken, en het is een doozy. Een fotopigment heeft twee hoofdonderdelen – de "opsin" is een relatief gigantisch eiwit dat door het membraan van de netvliescel loopt als een stapel overgare rotini-pasta. De kern van dat complex, ongeacht de kleur die het waarneemt, is een klein klein molecuul dat een chromofoor wordt genoemd. Deze specifieke, 11-cis-Retinal, is een keten van koolstoffen met een dogleg gebogen op een dubbele binding langs de ruggengraat.

Als een klasse wordt dit systeem een ​​G-gekoppelde eiwitreceptor genoemd – een sensor aan de buitenkant van de cel die aan de binnenkant met machines is verbonden. Sommige triggers raken de sensor en starten een cascade van actie die een 'g-eiwit' in de cel activeert, waardoor een aantal rubegoldbergische keten van biologische activiteit, zoals de afgifte van een neurotransmitter, wordt veroorzaakt.

In de staven en kegeltjes is die trigger licht – een subatomair deeltje dat een foton wordt genoemd. Onthoud dat golflengte slechts één manier is om na te denken over licht; "Kleur" komt ook grofweg overeen met de hoeveelheid energie in een foton. Als ik je vertel over licht met een golflengte van bijvoorbeeld 540 nm – dat is een enigszins geelachtig groen – dan ben ik ook zeggen dat het een foton is met een energie van 222 kilojoule per mol. Hetzelfde.

Wanneer een foton de dubbele dubbele binding van de chromofoor raakt, breekt een van die bindingen. De helft van het molecuul roteert. De chromofoor verandert letterlijk van vorm en strekt zich uit. "En dat straighten-out duwt de opsin erin zit het binnen," zegt Greg Horwitz, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Washington. "Als het recht wordt, duwt het een beetje tegen het opsin-eiwit en verandert het eiwit van vorm, zodat het nu kan interageren met het g-eiwit." Het rubegoldberg-mechanisme begint te zwenken; er is een verandering in voltage over het membraan van de cel, en dat is de eerste stap van het zicht.

Verdomd als het niet eens gekker is. De chromofoor kan zichzelf niet gewoon rechttrekken. Het wordt uit de kegel naar een andere cel getransporteerd, teruggebogen in vorm als een stuk wapening dat een graafmachine overrijdt en terug de kegels in rolde. "Het is een detail, maar het is gewoon zo raar," zegt Horwitz.

Het punt is, diep in deze massa van aminozuurketens, zet licht om in mechanische beweging, die zich omzet in een neuro-elektrisch signaal, dat in de hersenen een bewuste bevinding van kleur wordt. De specifieke aminozuren in de opsine bepalen de golflengte van het licht waar de chromofoor op zal reageren.

Kleuren met een hogere golflengte, naar rood toe, hebben een lagere energie. "Het eiwit zet die dubbele binding onder druk en verdraait", zegt Neitz. "Als het in de juiste richting draait, kost het minder energie van een foton om het te breken en opnieuw te maken." Meer mechanische energie van het eiwit betekent dat het minder energie uit het licht nodig heeft om de respons te activeren – een langere golflengte. En vice versa.

Zodra de cellen aan de achterkant van het oog de fotonen transduceren die via de iris binnenstromen, is er geen "kleur" meer. Zodra de chromofoor zijn foton heeft geabsorbeerd en de opsin eromheen heeft bepaald of het recht zal spatten of niet, maakt de werkelijke golflengte niet meer uit.

Technisch gezien wordt dat 'univariantie' genoemd, en het betekent dat verschillende dingen dezelfde kegel kunnen veroorzaken. De golflengte van het licht kan dichter bij de piekgevoeligheid liggen, of er kan meer algemeen licht zijn, of beide. Dus het simpele pingelen van een kegel betekent geen kleur. Hoe kon het? Als het systeem zo direct was, zou je alleen rood, groen, blauw of algemeen helder kunnen zien, maar niet geel. Daar is geen enkele receptor voor.

Het totale complex begrijpt alleen hoe vaak dat gebeurt – hoeveel fotonen het systeem heeft opgenomen. De buitenwereld van golflengten en fotonen, van pigmenten die licht reflecteren en absorberen? Het draait allemaal op fictie zodra het de achterkant van je oog bereikt. Het is een verhaal. Maar in de hersenen zijn verhalen alles wat we hebben.

Hier neem ik een slag. "Het is niet hoe ik het zou ontwerpen," zeg ik eindelijk.

"Ik ben dat nu gewend," antwoordt Neitz. "Niets is zoals we het zouden ontwerpen."

Maar dat is het niet precies waar, omdat de Neitzes een scheurtje hebben gemaakt in het ontwerpen van hun eigen opsine-chromofoor complex.

Maureen groeide op in Sunnyvale, vlak bij de weg van Palo Alto en het lab van Stanford waar Jeremy Nathans werkte. Ze hadden elkaar op de graduate school ontmoet; Nathans had hen verteld dat hij bezig was met het sequencen van de genen die verantwoordelijk waren voor het maken van die operaties. Dus toen ze terugkwamen om de familie van Maureen te zien, kwamen de Neitzes langs om Nathans te zien. En hij had het gedaan. Het team had de genen voor de genen van L, M en S opsins-Nathans eigenlijk. Ze hadden de zijne doorlopen.

De Neitzes vroegen Nathans of ze een gen konden lenen.

Wetenschappers kunnen zo omstreden en concurrerend zijn als andere mensen. Maar Nathans ging naar een vriezer en haalde een monster tevoorschijn, pipetteerde een beetje in een buis, bedekte het en gaf het aan Maureen. Ze stopte het in haar tas.

Maureen was in staat om een ​​enkele nucleotide, een van de A-C-G-T-codeletteringen die de woordenstroom van DNA vormen, te tweaken om de piekabsorptie van het fotopigment waarvoor het codeerde te veranderen. Kegels voelen hoe dan ook geen specifieke kleuren – hun gevoeligheden zijn eigenlijk klokvormige bochten. De S-opsine met korte golflengte piekt uit bij 420 nm, een diepe violet, maar overlapt met de andere twee een beetje in de hoge 400s. M- en L-opsin piek bij respectievelijk 530 nm en 560 nm, en overlappen bijna volledig – geen verrassing, eigenlijk, aangezien L-opsine een recente mutatie is. De genen voor L en M zijn in feite voor 98 procent identiek.

"Beetje bij beetje begonnen we de genetica van kleurenblindheid bij mensen uit te werken," zegt Jay Neitz. "Het meest voorkomende dat gebeurt, is dat mensen één gen verliezen op het X-chromosoom. We zeggen dat het in feite een 'rugmutatie' is. Mensen veranderen in een eekhoornaap. '

Het was een volledige cirkel. De Neitzes hadden een moleculaire verklaring voor fenomenen waar visionwetenschappers al sinds de jaren 1700 ruzie over hadden. "In de oogheelkunde, vooral in de begintijd," zegt Neitz, "hebben we altijd gezegd dat als we erachter komen wat iets veroorzaakt, we het kunnen genezen."

Dus met dat alles in gedachten: kon wat de Neitzes Dalton in een menselijk oog deden werken. Kun je een rood-groene, kleurenblinde, menselijke man genezen?

Het is geen gemakkelijke vraag. Gentherapie is lastig; de meeste dingen die goed en fout zijn in het lichaam en de geest van mensen komen niet neer op slechts één gen, en zelfs wanneer ze dat doen, is het niet altijd duidelijk hoe je dat gen moet aanpassen om het probleem op te lossen, of wat de domino-effecten zijn van die tweak zal zijn.

Ook heeft elke cel elk gen, maar niet elk gen wordt in elke cel ingeschakeld. De cellen die spieren maken doen dat niet in de hersenen; de cellen die bot maken, horen dat niet in spieren te doen. Je moet je richten op de juiste cellen en ze overtuigen om te veranderen – transductie, het proces om cellen het gewenste nieuwe eiwit te laten uitdrukken, is zeldzaam. Hier hadden de Neitzes een voordeel. "Om kleurenblindheid te genezen, wil je alleen maar een willekeurige subset van kegeltjes overbrengen," zegt Neitz. "U hebt een miljard exemplaren van het virus terug waar de fotoreceptoren zijn. Dus hoewel transductie slecht is, kun je genoeg cellen laten transduceren. "

Voor nu werken de Neitzes aan een aanpassing van de behandeling. In plaats van een netvliesloslating te moeten veroorzaken, zouden ze graag de juiste hoeveelheid transductie kunnen krijgen met een injectie in het glasvocht, de heldere gelei die de oogbal vult. Dus ze hebben de juiste wijzigingen in de vector en de procedure aangebracht en ze hebben apen geïnjecteerd. "We weten de resultaten nog niet", zegt Neitz.

Ze werken ook met makaken, trichromatische primaten uit de Oude Wereld zoals jij en ik. Ze proberen die apen een te geven vierde photopigment, één afgeleid van een opsin in sommige gerbils die is afgestemd op een piekgevoeligheid tussen ons blauwachtig en groenachtig. Het zou hen een meer gelijkmatige dekking geven van het zichtbare spectrum, en tetrachromacy. Nog een superkracht. "We testen altijd eerst dingen in muizen," zegt Neitz, "en afgelopen weekend heb ik de nieuwste versie in muizenogen geïnjecteerd. Het duurt een paar maanden."

Kegels zijn noodzakelijk om het zicht te kleuren, maar niet voldoende. De neurale bedrading tussen hen, en vanuit het oog via verschillende weegstations naar de visuele cortex, spelen allemaal een rol bij het creëren van wat meer romantische wetenschappers 'de kleurgevoeligheid' noemden.

Dus, zeker, Dalton, de aap is gedragsmatig trichromatisch. Hij doet alsof hij kleuren ziet zoals jij (als je kleur normaal bent) en ik (ik kleur normaal) doe. Maar is Dalton eigenlijk trichromatisch? Voor volledige trichromacie, zou je de juiste bedrading moeten hebben tussen de cellen van het netvlies en in de hersenen. Neitz beweert dat zijn apen dat doen, dat het al was vastgelegd en wachtte op de nieuwe input van zijn engineering. Immers, sommige vrouwelijke eekhoornapen zijn van nature trichromatisch.

Andere onderzoekers weten het niet zo zeker. "Trichromacy laten zien is geen mysterie. James Clerk Maxwell heeft 150 jaar geleden bedacht hoe dat moet. Je moet het dier trichromatische wedstrijden laten maken, "zegt Qasim Zaidi, neurowetenschapper bij SUNY College of Optometry. "Ze hebben 10 jaar de tijd gehad om dit te doen, en ze hebben het niet gedaan."

Andere neurale architecturen kunnen dezelfde resultaten geven als Neitz heeft gezien. Het netvlies is een complexe gelaagdheid van ganglioncellen, bipolaire cellen, amacrinecellen en de horizontale cellen die de staven en kegeltjes met elkaar verbinden; clusters van cellen maken "receptieve velden" die informatie aan neuronen in de rij geven, naar de hersenen. De percepties van licht en kleur zijn in feite combinaties van reacties en signalen van al die dingen, een rekenkunde van negatieve respons van sommigen en positieve reacties van anderen. Het is veel labyrintischer dan alleen rood licht dat een rode fotoreceptor pingt, zodat je rood ziet. "Je kunt de hele populatie van reacties krijgen door gewoon een ganglioncel af te vuren met elke fotoreceptor in het ontvangende veld," zegt Zaidi.

Maar Neitz zegt dat hun gedragstests hem verzekeren dat het meer dan dat is. De apen konden niet alleen een verschil in helderheid zien – de kleurenversie van luidheid, als je wilt – omdat "we heel zorgvuldig de intensiteit van het rood of groen ten opzichte van grijs hebben gevarieerd, om er zeker van te zijn ongeacht welk helderheidsniveau werd gebruikt , ze kunnen het onderscheiden, "zegt Neitz. "Dichromats kan dat niet."

Mensen discussiëren over de evolutionaire waarde van kleur in het algemeen, maar het moet er een hebben, anders zouden we het niet kunnen zien. Dus hoe konden we het krijgen? Voor het ontwikkelen van trichromatisch zien, heb je hersenen nodig die de input van een netvliesmozaïek van drie fotoreceptoren kunnen verwerken. Maar om een ​​selectief voordeel te halen uit dat brein, heb je drie fotoreceptoren en al hun neurale bedrading nodig.

De apen hebben alle drie fotoreceptoren. Hun kegels reageren op rood licht. Dat is een drempel, ja. Maar, zeg ik, proberend voor delicaatheid, probeerden de Neitzes elk gewoon een van de ogen van hun apen te ontleden en naar de kegels te kijken?

"We proberen nooit apen te doden. Daar zijn we een beetje tegen, "zegt Neitz. "Ik ontwikkelde een elektrofysiologische techniek waarbij we het dier konden anesthetiseren, een elektrode op het oog konden zetten, verschillende lichten konden laten schijnen en uitzoeken welke fotopigmenten ze hebben." Dalton blijkt een paar jaar geleden te zijn gestorven – diabetes beginnend en Neitz zegt dat zijn ziekte betekende dat een necropsie hen niets zou hebben verteld. (Die afkeer van geweld, zegt Neitz, is ook wat hen ertoe heeft gebracht om uitnodigingen van het leger af te wijzen om na te denken over mogelijke toepassingen van retinale gentherapie buiten rood-groen kleurenblindheid-infrarood nachtzicht, het vermogen om een ​​anders onzichtbaar verschil te zien in de uniformen van bondgenoten en vijanden, iets, Neitz zal niet specifiek zijn.)

But it’s possible that Dalton could see some kind of difference, but not one that we humans would describe as a color. Or rather, they could now see that something had a different color when, prior to gene therapy, they wouldn’t have been able to. “The Neitz research shows (pretty clearly in my view) that inducing the expression of a second M/L opsin gene in such dichromatic male monkeys allows them to gain discrimination abilities that appear trichromatic,” Jay’s old colleague Gerald Jacobs says in an email.

That success, he says, “suggests pretty strongly to me that one or another of the means for adding a viable photopigment to the retinal array would very likely produce the same change in a human. How their perceptions of color, as opposed to their discrimination abilities, might change is another interesting question.”

Take the mantis shrimp. In addition to a killer right cross, mantis shrimp have 12 photoreceptors with narrow peak sensitivities and minimal overlap, covering a range from ultraviolet to borderline infrared. But no one thinks they’re dodecachromatic. “They don’t compare across photoreceptors, so they have no color discrimination,” Zaidi says. “They have enormous speed. Because they’re not doing any kind of combination, it’s a direct line to behavior. But that tells you having 12 photopigments doesn’t give you 12 kinds of color vision.” And therefore simply adding a third to spider monkeys doesn’t give them three. (In fact, Zaidi and Conway have argued that cells in the inferior temporal cortex of the macaque monkey’s brain have very similar colors as the mantis shrimp’s eyes sense.)

It’s enough to suggest that the science has more questions to answer. So, too, might the ethics. Four or five phase I and phase II trials of gene therapy for human color vision deficiencies seem to be underway right now, but they’re all for a much more severe form, achromatopsia—the total lack of functioning cone receptors. People with the disorder don’t see color, and also see less detail and are painfully sensitive to light. Researchers have also had more success curing it in other mammals, including dogs and sheep. So the disease is more debilitating than red-green colorblindness, and the research track record is better.

Conway says the Neitzes work on the molecular genetics of the photoreceptors is good, and that Jay is a “wonderful, out-of-the-box thinker,” but molecular genetics has limitations. “It’s an ethical grey zone with their experiments to try to fix colorblindness,” he says. “Their gene therapy work is really compelling and interesting from a basic science point of view, but when you say ‘I’m going to fix colorblindness,’ I think you kind of need to know what you’re doing.”

The next step, experimentally, is getting the treatment to work, and show it doesn't have side effects. The approach to the Food and Drug Administration might involve treating another kind of colorblindness, blue-cone monochromats missing both the red and green cones. It's a more serious impairment, of both color and acuity.

Neitz has continued trials, even though he and Maureen haven’t published any new data on animal subjects. “We’ve tried it five times before and it didn’t work. One of these times, it’s going to be it,” he says. “We are trying to get something that can go forward to humans. That’s what being a scientist is—all the times it doesn’t work.”

Now the Neitzes are getting ready to try a further experiment, inserting a “true-blue” photopigment gene from a Mongolian gerbil to give his monkeys a fourth photopigment. It’d cover a troublesome gap in mammalian trichromacy, a dip in sensitivity over the blue-greens between S-opsin and M-opsin to which evolution turned a blind eye.

Other animals see it, though. “We isolated the gene from the gerbil, but for some reason we couldn’t get the complete sequence. We substituted the exact same segment from a human, so it’s actually a chimera,” Neitz says. “You know that scene in Jurassic Park where the guy says, ‘you substituted frog DNA?’ Well, I guess that’s what we shouldn’t have done, because the structure of the genome sequence from the human is incompatible with the gerbil.”

I suggest that people talking about genetically souped-up animals maybe shouldn’t reference Jurassic Park, and Neitz laughs. “Well, we have trained monkeys waiting to do this experiment. And we’ve developed a television that has four different colors.” Gadget-heads: He’s talking about a monitor that replaces the three RGB pixels with four—RGBV, he says, for violet. Take that, Ultra High Def.

It'd be cool to watch a show on that monitor. After all, if you think the quantitative assessment of whether a monkey has acquired metamonkey vision is hard, imagine trying to ask what colors the monkey actually ziet. Scientists barely know how to do that with other humans, and humans can speak English. That's what you learn when you study people's color vision. "It's like, 'oh, you aren't seeing the same things as I am. You're just using the same words,'" Maureen Neitz says.

So I ask, tested abilities aside, do the post-gene therapy monkeys act different? Does seeing colors change how they zijn?

One of the subjects, Sam, now more than 20 years old, is still around. “I talk to him quite frequently,” Neitz says. “Sam’s still in pretty good shape.”

And?

“The thing about monkeys is, they’re pretty nonchalant about everything,” he says. “Like, ‘oh, yes, I see color now.’”

There is one thing, Neitz says. Outside his office is an old coin-op gum-ball machine, the kind with a glass sphere and a dispenser with a crank. This one's filled with loose M&Ms; I had noticed it on the way in because it contained only red, blue, and just a few green, and I’d asked if that reflected the distribution of cones in the retina. Alas, it was just that green ones were more expensive on Amazon.

The thing is, a human patient of Neitz’s had told him that the red and green ones were indistinguishable to him. And Neitz, well, he’s not supposed to give sweets to the monkeys—no Coca-Cola, even though they love it, and no candy. But he’s known Sam for a long time, and so he often brings in a treat.

Before the surgery, Sam gobbled up M&Ms indiscriminately. Since then? “Sam now has this huge preference for green M&Ms. And he likes green beans,” Neitz says. “I don’t know what that is, but that’s my one story about that.”

Updated 2-10-19 12:15 PT Pigments mix subtractively and darken; clarifed that yellow's dark correspondent is brown.


Meer Great WIRED Stories